古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋 英 分子細胞化学 機能分子制
御学分 大海 う ゆう け 特任助教 古屋大学医学部附属病院整
形外科 橋伸典 た し 病院講師 国立感染症研究所免疫部 橋宜
聖 た し し 室長 大阪大学免疫学フ ン 研究センタ 黒崎知博
く 教授 横浜市立大学生 医科学研究科 川崎ナナ わ
教授 東京大学大学院医学系研究科医学教育国際研究センタ 山本一彦 や
教授 センタ 長 大阪大学大学院医学系研究科 吸器 免疫
内科熊ノ郷淳 く うあつし 教授 中部大学生 健康学部 古川鋼一
わ ういち 教授等 共 研究 関節 ウマチ 自己抗体 IgG
上 糖鎖を改変 事 ウマチ症状を抑制 を明 し した
関節 ウマチ。RA) 羅患率 １％ 及 自己免疫疾患 あ 慢性的 破壊性関節
炎を起し 一方 IgG Fc 領域 N 型糖鎖結合部位を一箇所 し 多様 糖鎖構
造を形成し 特 RA 患者 血清 IgG 上 シ 酸及 ガ ス 減少 事
以前 報告 した そ 役割 明 した
本研究 活性化 B 細胞特異的 ST6Gal1 遺伝子を欠損 IgG 上
シ 酸を欠損したマウスを作成し そ マウス 関節炎を誘発した結果 IgG 上
シ 酸を欠損したマウス 正常 マウス 比べ ウマチ症状 篤
判明し した つ IgG 上 糖鎖 シ 酸 減少 ウマチ症状 増
悪 働く 示唆 in 不itro シ 酸を付加した自己抗体 IgG を
RA 発症モ マウス 投 ウマチ症状 し 抑制
明 した
発見 RA 病態解明 資 自己抗体 糖鎖構造を任意 修飾
RA 病態 制御 可能 あ を示
研究成果 後 様々 自己免疫疾患 解明や抗体治療薬 あ べ 性
状 検討や使用法 向上 寄 事 超 齢化社会を迎え い 現代 健康
問題 解決 資 期待
本研究成果 英国科学 Naturご （ommunications 「016 4 5 日付け 電
子版 掲載 した
成 「8 ４ ６日
関節炎惹起性 IgG シア 酸修飾 ー ン誘発性関節炎
抑制機能 付
関節炎惹起性 IgG シア 酸修飾 ー ン誘発性関節炎 抑制機能 付
イン
○関節 ウ チ 自己抗体(IgG)上 糖鎖構造 ウ チ 病態制御 関わ こ
明 た
○自己抗体(IgG)上 糖鎖 シア 酸 付加 ウ チ症状 緩和出来 示さ た
○ 研究成果 関節 ウ チ 限 様々 自己免疫疾患 対 新規治療戦略 構築 有用 手掛
．背景
関節 ウ チ 羅患率 ％ 及ぶ自己免疫疾患 あ 慢性的 破壊性関節炎 惹起 ま
た RA患者 血清 自己抗体 中 シ ン化タンパ 質 対 抗体価
病態 最 相関 こ 診断用 ーカー し 使用さ い し し こ 抗シ
ン化タンパ 質抗体(ACPA) 性状や発症 関 い 詳細 明 点 多い 一方 IgG Fc領域 N型糖鎖結合部位 一箇所( 量体 箇所)持ち 多様 糖鎖構造 形成さ い また近年 Fc-N glycan 抗体機能 調節 関 いう報告 散見さ 中 免疫 ロ
ン大量静注療法(intravenous immunoglobulin, IVIG) 抗炎症効果 い 投 IgG Fc-N glycan シア 酸 過剰 付加 こ IVIG 効果 高 こ こ
分 い (Anthory RM et al: Science. 2008) また T細胞非依存的 活性化B細胞
産生さ たIgG Fc-N glycan 端シア 酸(Fc-Sia) 増加し そ 後 同一抗原 対 免 疫反応 抑制 報告 あ (Hess C et al: J Clin Invest. 2013) こ 報告 IgG Fc-N glycan シア 酸 付加 抗炎症反応 また シア 酸 欠失 炎症反応 亢進さ
こ 推定さ 自己抗体上 糖鎖 け 機能 カニ 明 あ た 研究
RA け 抗原特異的IgG抗体上 シア 酸 炎症制御 カニ in vitro in vivo 両面 正確 理解し RA け 具体的 新た 抗体治療 可能性 検討した
．研究成果
RA患者 ACPAや RA 発症さ たRA ウ い 産生さ 抗原特異的IgG 糖鎖上 シア 酸 健常人血清IgGやRA 発症 ウ 血清IgG 比 減少し い こ 明 した またACPA産生ハイ ー 用い 人工的 シア 酸 付加したAPCA 前投 した ウ CIA 抑制し さ 活性化B細胞特異的 シア 酸転移酵素(ST6Gal1) 欠 損さ たST6Gal1 flox/flox x AID-Cre ウ 作製しCIA 誘導 AID-Cre ウ ( ン ロ ー )群 比較し ST6Gal1 flox/flox x AID-Cre ウ 群 RA 発症率 亢進 こ 明 し
た こ IgG上 シア 酸 欠損さ こ RA症状 増悪 こ 示唆し
い
．今後 展開
こ う 自己抗体 糖鎖構造 修飾 こ 病態 制御 可能 あ こ
発見 RA 病態解明 加え 抗原特異的 新規 治療法開発 可能性 示し い (図) さ RA以外 様々 自己免疫疾患 病態解明や抗体治療薬 性状 改善 インパ え こ
超高齢化社会 迎え い 現代 健康問題 解決 資 こ 期待さ
．用語説明
CIA, collagen-induced arthritis; CAIA, collagen antibody-induced arthritis; RA, rheumatoid arthritis 略 いわゆ 関節 ウ チ; 自己抗体, 自分 体 成分 反応 抗体 時 自己
細胞や組織 攻撃し 自己免疫病 原因 ; Fc部位, 抗体タンパ 質 一部分 抗原 結 合し い 抗体 ー 共通 構造 持 ; Fc受容体, 抗体 Fc部位 結合し 様々 効果 発揮 主 白血球 膜表面 発現 ; ACPA, anti-citrullinated protein antibody 略 RA
診断 ーカー し 利用さ RA 病因 考え ; シア 酸, 単糖 一種 負 電荷 有 脳神経系や 化した細胞 多く 糖鎖 先端 結合
．発表雑
Ohmi Y, Ise W, Harazono A, Takakura D, Fukuyama H, Baba Y, Narazaki M, Shoda H,
Takahashi N, Ohkawa Y, Ji S, Sugiyama F, Fujio K, Kumanogoh A, Yamamoto K, Kawasaki N, Kurosaki T, Takahashi Y, Furukawa K. Sialylation converts arthritogenic IgG into inhibitors of collagen-induced arthritis. Nature Communications. 2016; DOI 10.1038/NCOMMS11205 (To be published on Apr. 5, 2016).
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/igg_20160405en.pdf
